매일 아침 알츠하이머 환자를 돌보는 가족이나 의료진은 약물이 병의 진행을 늦추는 데 그친다는 사실을 알고 있다. 항체 치료제는 뇌 속 아밀로이드 베타(Aβ) 플라크를 표적으로 하지만, 혈액-뇌 장벽 통과율이 낮고 반복 투여가 필요하다. 이번 주 네이처 에이징(Nature Aging)에 발표된 연구는 이 문제를 다른 각도에서 접근한다. 뇌에 풍부하게 존재하는 별세포(astrocyte) 자체를 유전자 조작해, 한 번의 치료로 병변을 제거하는 면역요법의 가능성을 열었다.

연구팀이 공개한 CAR-A 설계와 실험 결과

워싱턴대학교 의과대학의 마르코 콜로나(Marco Colonna) 연구팀은 4종의 Aβ 특이 식세포 CAR 구조체(CAR-A)를 설계했다. 각 구조체는 항-Aβ 단일클론항체의 단일사슬가변영역(scFv)과 식세포 수용체의 세포내 도메인을 융합한 형태다. 구체적으로는 크레네주맙(crenezumab, Cre)의 scFv로 가용성 및 올리고머성 Aβ를 모두 인식하거나, 아두카누맙(aducanumab, Adu)의 scFv로 올리고머성 Aβ에만 특이적으로 결합하도록 했다. 식세포 수용체 도메인으로는 미세아교세포 특이 수용체 덱틴1(dectin 1)과 별세포 특이 식세포 수용체 MEGF10을 사용했다. 시험관 내(in vitro) 실험에서 모든 CAR-A 구조체가 별세포주에서 Aβ 특이 식세포 활성을 보였다. 연구팀은 이 중 Cre-Megf10과 Adu-Dectin1 두 구조체를 선별해 가족성 알츠하이머 모델인 5xFAD 형질전환 생쥐에 적용했다.

예전에는 항체나 미세아교세포에 의존했지만, 이제는 별세포 자체를 공학적으로 재설계한다

기존 접근법은 두 가지 한계에 부딪혀 있었다. 첫째, 단일클론항체 기반 치료는 혈액-뇌 장벽 통과율이 낮고 반복 주사가 필요하며, 면역 반응으로 인한 부작용(ARIA, 아밀로이드 관련 영상 이상)이 발생할 수 있다. 둘째, 항-Aβ CAR을 발현하는 골수세포(미세아교세포) 전략은 세포 자체의 수명이 짧고 뇌 속에서 충분히 증식하지 못한다. 공동 제1저자인 윤 천(Yun Chen)과 콜로나는 이 문제를 해결하기 위해 별세포로 초점을 옮겼다. 별세포는 뇌에서 가장 풍부한 세포 중 하나이며, 자연적으로 식세포 활성을 가지고 있고, 유전자 조작이 비교적 용이하다. 연구팀은 "별세포는 풍부하고 공학적으로 조작 가능한 뇌 속 식세포"라고 설명한다. 이번 연구는 별세포 자체를 CAR-T 세포처럼 재프로그래밍해, 한 번의 치료로 질병을 변형시키는(disease-modifying) 요법의 기초를 마련했다는 점에서 차별화된다.

개발자가 바로 체감하는 변화는 알츠하이머 치료 패러다임의 전환 가능성이다

이 연구가 임상에 적용된다면, 환자는 반복적인 항체 주사 대신 한 번의 세포 치료로 병의 진행을 근본적으로 늦추거나 예방할 수 있게 된다. 콜로나는 "초기 또는 예방적으로 적용되는 일회성 질병 변형 요법" 개발 가능성을 시사했다. 다만 현재 결과는 생쥐 모델에 국한되어 있으며, 인간 별세포로의 확장과 안전성 검증이 추가로 필요하다. 연구팀이 사용한 구조체 설계와 scFv 조합은 향후 임상용 CAR-A 개발의 직접적인 출발점이 될 수 있다.