이번 주 실험실 일정표를 보면, ‘노화 시계’와 ‘염증 바이오마커’가 같은 분석 파이프라인에 들어간다.

이번 논문은 Cell Genomics에서 연령 관련 전신 염증(inflammaging)이 4개 에피제네틱 노화 시계와 어떻게 연결되는지 다뤘다.

연구팀은 만성 염증이 병리와 무관한 내부 요인과도 자주 동반된다고 전제했다.

또한 BCG-PRIME 코호트에서 다중 동반질환과 취약성 지표를 함께 봤다.

BCG-PRIME에서 GrimAge가 가장 강하게 흔들렸다

연구팀은 에피제네틱 시계 4종을 사용했다.

Horvath와 Hannum은 달력 나이(chronological age)를 기반으로 한다.

PhenoAge는 건강수명(healthspan)에 더 가깝게 설계된 시계다.

GrimAge는 모든 원인 사망(all-cause mortality)을 강하게 예측하는 건강수명 기반 시계다.

또한 각 시계의 가속도 버전(EAA, epigenetic aging acceleration)도 포함했다.

첫 분석은 BCG-PRIME 코호트 데이터를 썼다.

참가자들은 길이 또는 삶의 질을 악화시키는 것으로 알려진 최소 1개 동반질환을 가졌다.

취약성(frailty)은 EAA_Hannum과 EAA_Horvath를 제외한 모든 시계와 연결됐다.

취약성은 달력 나이보다 GrimAge에서 더 강하게 나타났다.

다중 동반질환(multimorbidity) 분석에서도 GrimAge가 가장 강한 연결을 보였다.

흡연을 보정해도 결과는 유지됐다.

흡연은 에피제네틱 손상과 COPD(만성폐쇄성폐질환) 모두에 관여하는 것으로 알려져 있다.

COPD 역시 GrimAge와 강하게 연결된 것으로 보고됐다.

EAA_Hannum·EAA_Horvath는 단서가 약했다

연구팀은 64개 염증 바이오마커를 단서로 삼아 시계와의 대응을 비교했다.

이 64개는 품질관리 분석에서 ‘측정 가능’으로 판정된 항목이었다.

그 결과 EAA_Hannum과 EAA_Horvath는 유의한 연결을 보이지 못했다.

반면 Horvath와 Hannum의 ‘일반 버전’은 다수 단백질과 연관을 보였다.

GrimAge와 PhenoAge는 더 강한 연결을 보였다.

염증성 사이토카인 계열 단백질인 CCL들(CCL family members)이 이 시계들과 EAA 변형에서 함께 관찰됐다.

HGF(hepatocyte growth factor)도 신호로 잡혔다.

TNF(tumor necrosis factor) 역시 관찰됐고, 달력 나이보다 GrimAge·PhenoAge 쪽에서 더 강하게 연결됐다.

가장 강한 관계는 GrimAge와 CXCL9(케모카인) 사이에서 나왔다.

또한 CXCL9는 연령 가속(age acceleration)과도 연관됐다.

Mendelian randomization에서 CXCL9가 인과로 굳어졌다

연구팀은 Mendelian randomization 분석으로 인과성을 점검했다.

그 결과 CXCL9 수치가 더 높은 사람은 에피제네틱으로 더 ‘나이가 많고’, 더 빠르게 늙는 것으로 나타났다.

여기서 ‘더 빠르게’는 EAA_GrimAge 같은 가속도 지표로 해석됐다.

이 인과 연결은 PhenoAge에서도 동일하게 확인됐다고 했다.

다중 통계 보정 후에도 연관은 지속됐다고 보고했다.

또 TNF와 CXCL10도 EAA_GrimAge 기준에서 빠른 노화와 인과적으로 연결됐다고 했다.

연구팀은 염증 인자들이 다중 동반질환과도 연결된 점을 근거로 inflammaging이 연령 관련 질환을 ‘추동’한다고 결론 내렸다.

성별 차이는 작았고, IFN·IL-22 반응이 무너졌다

연구팀은 성별로 결과를 쪼개 비교했다.

남성과 여성은 통계적 유의성에 도달할 정도의 차이가 거의 없었다.

특히 CXCL9 효과는 성별에 무관하게 나타난 것으로 보였다고 했다.

다음 실험은 500FG와 BCG-PRIME 코호트에서 유래한 세포를 병원체에 노출하는 방식이었다.

에피제네틱 시계상 더 ‘나이가 많은’ 세포는 병원체 공격에 대한 성능이 낮았다.

전체 염증이 더 높았음에도, 실제 위협에 대해 IFN-γ와 IL-22 반응이 제대로 나오지 못했다.

연구는 관찰 연구이며, 인과는 통계적 방법으로만 추정됐다고 명시했다.

가장 강한 신호는 IFN(인터페론) 경로와 관련됐다고 했다.

다만 작동 기전은 이번 연구에서 직접 검증하지 않았다고 했다.

향후 과제는 CXCL9와 관련 단백질이 왜 나이와 함께 증가하는지, 그리고 이를 멈출 수 있는지다.

이 연구는 CXCL9·TNF 같은 염증 축이 ‘노화 시계’의 가속을 설명하는 지형을 만든다는 점에서, 바이오마커 기반 개입 전략의 포석이 된다.

특히 EAA_GrimAge에서 인과 신호가 확인된 구간은 임상 개발 우선순위를 바꾸는 기준점이 될 수 있다.