간 조직 검사 결과지에서 원인을 알 수 없는 만성 염증 수치가 높게 나타난다. 단순한 노화 현상으로 치부하기엔 간세포의 변성이 심각하고, 기존의 항염증제로는 반응이 더디다.

p21+ TREM2+ 대식세포의 노화 지표와 발생 기전

연구팀은 BMDMs(골수 유래 대식세포)에 IR(이온화 방사선) 또는 Doxo(독소루비신-항암제)를 처리하여 세포 노화를 유도했다. 처리 10일 후 Ki-67(세포 증식 마커)과 Lamin B1(핵막 구성 단백질)의 발현이 감소했다. 반면 pNF-κB(염증 반응 조절 단백질)는 증가했으며, SA-β-gal(노화 관련 베타 갈락토시다아제-노화 세포 마커) 활성이 높아졌다.

세포는 G2-M 단계에서 멈췄으며 4N 이상의 게놈을 보유한 상태였다. DAPI(세포핵 염색 시약) 이미징 결과, 대조군 대식세포는 핵의 크기와 모양이 균일했으나 IR 및 Doxo 처리군은 핵이 커지고 모양이 불규칙했다. CellTrace Violet(세포 분열 추적 염료)으로 관찰한 결과, IR 처리 후 1일 차에는 약 20%의 세포가 분열했으나 5일에서 10일 사이에는 모든 세포의 분열이 중단되었다.

이러한 노화 대식세포는 p21(세포 주기 억제 단백질)과 TREM2(트리거링 수용체 발현 도메인 2-면역 수용체)의 독특한 발현 프로필을 보였다. 연구팀은 DNA 손상과 과도한 콜레스테롤 축적이 대식세포 노화를 유도하는 핵심 요인임을 확인했다. 이러한 p21+ TREM2+ 노화 대식세포는 노화된 쥐의 간, MASLD(대사 기능 장애 관련 지방성 간질환) 모델 쥐의 간, 그리고 인간의 간경변 조직에서 집중적으로 발견되었다.

가역적 활성화와 비가역적 노화의 구분 및 치료 가능성

기존의 대식세포 연구는 M1(염증 촉진형) 또는 M2(염증 억제형)의 분극화 상태에 집중했다. 그러나 이번 분석은 이러한 가역적 상태와 명확히 구분되는 비가역적 노화 상태를 정의했다는 점에서 차이가 있다. 대식세포는 본래 방사선 저항성이 강하고 대사 유연성이 높아 스트레스 환경에서 오래 생존하지만, 이는 오히려 누적된 DNA 손상과 대사 스트레스로 인해 노화에 취약해지는 결과로 이어진다.

주목할 점은 노화 대식세포의 SASP(노화 관련 분비 표현형)가 세포질 내 미토콘드리아 DNA에 의한 제1형 인터페론 신호 전달로 인해 구동된다는 사실이다. 이는 단순한 면역 활성화를 넘어 세포 내부의 유전적 손상이 지속적인 염증 신호를 내뿜는 기전으로 작용함을 의미한다.

반면 Senolytic(노화 세포 제거 약물) 치료를 통해 이러한 노화 대식세포를 선택적으로 제거했을 때, 노화된 쥐와 MASLD 모델 쥐 모두에서 간 염증과 지방증이 유의미하게 감소했다. 이는 특정 마커를 가진 노화 대식세포가 만성 염증의 핵심 동력원이며, 이를 제거하는 것이 실질적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.

면역 세포의 노화를 단순한 기능 저하가 아닌 능동적인 질병 유발 인자로 재정의해야 한다.